Gargamel (Hank Azaria) descobre o povoado mágico dos Smurfs e faz com que eles se dispersem na floresta. Desastrado pega o caminho errado e, seguido por outros, entra na gruta proibida que os leva para o Central Park. Voltar para casa é cada vez mais complicado, já que Gargamel os persegue, por isso, os Smurfs resolvem se esconder e são protegidos por um casal (Neil Patrick Harris e Jayma Mays).